塑料软袋输液包装技术研究

发布时间：2016/4/13 16:53:49                  点击次数：2341

输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，是临床常用的五大类制剂之一，它提供患者所需的水分、电解质和营养成分，也可以作为药物静脉给药的载体。“九五”以来，我国输液生产得到了稳步、健康的发展，产量从1995年的13.8亿瓶（袋）增长到2001年的29.1亿瓶（袋），年均增长16.1%，2003年输液的市场容量达到35亿瓶（袋）。目前，我国输液生产采用的包装形式有：玻璃瓶装、塑料瓶装以及塑料软袋包装，其中塑料软袋包装又分为PVC（聚氯乙烯）袋和非PVC软袋包装。
1、玻璃瓶输液包装技术
玻璃瓶装输液长期以来是我国输液包装的主要形式，目前我国95%输液仍采用玻璃瓶包装。玻璃瓶装输液作为输液的传统包装形式，主要具有以下优点：
1）玻璃瓶的透明度好，有利于输液进行不溶性微粒的检测。
2）玻璃瓶热稳定性好，有利于输液生产过程中采用高温灭菌法除菌，保证输液的质量。
3）具有良好的化学惰性、阻隔性以及密闭性，保证了药品储存时期质量的稳定性。
但是输液采用玻璃瓶包装这一技术存在一定的缺陷，主要有：
1）运输不便，使用地域范围受限。玻璃瓶脆性较高，容易因剧烈的震动和撞击而发生破裂，所以玻璃瓶输液不适宜长途运输，限制了其应用的地域范围。
2）工艺复杂，生产效率低。输液采用玻璃瓶包装，与其他输液包装技术相比，生产过程中增加了胶塞、隔离膜以及玻璃瓶洗涤这几道复杂工序，工艺路线较长，生产周期也相对延长，因此生产效率较低。
3）生产成本高。由于工艺路线复杂，设备多、占地面积广，设备投资费用和房屋建设费较高，并且在对包装容器及辅料的处理过程中需耗用大量的水，因此生产成本较高。
4）临床使用，存在安全隐患。医护人员在使用玻璃瓶输液时插入针头，既要刺破胶塞，又要穿破涤纶膜，不可避免将不溶性微粒引入输液中，输液中的不溶性微粒可能阻塞人体微循环，甚至引起血小板溶解性出血<2>；另外，临床应用时，为了使输液过程能顺利进行，需要插入通气管路以向溶液引入空气，产生压力差，这时输液处于全开放状态，空气中的灰尘和微生物可能进入玻璃瓶而污染输液，导致严重的输液反应。
玻璃瓶由于质量重、脆性高、易破损，不便携带和运输，因此，在20世纪60年代，国际上出现了以塑料容器作为包装容器的输液，结束了玻璃瓶输液包装技术一统天下的局面。
2、塑料瓶输液包装技术
塑料瓶输液包装技术，主要是以聚丙烯（PP）和聚乙烯（PE）作为包装容器的材料。我国是在1984年由天津大冢制药公司首家引进聚丙烯树胶瓶包装生产技术，生产出我国第一瓶PP瓶装大输液。塑料瓶输液包装技术的优点是：
1）重量轻，瓶重仅为玻璃瓶重的1/5，并不易破损，有利于长途运输。
2）塑料瓶的化学稳定性、阻隔性以及与药物的相容性好，有利于药液的长期保存。
3）工艺先进，生产效率高。塑料瓶装输液生产过程中，制瓶与灌装在同一生产区域，甚至在同一台机器进行，瓶子只需用无菌空气吹洗，甚至无需洗涤直接进行灌装，省去了玻璃瓶装输液复杂的洗涤工序，生产周期缩短，生产效率提高。
虽然塑料瓶包装技术克服了玻璃瓶包装技术，不易运输和生产效率低下的缺点，但是必须看到塑料瓶装输液仍然存在一些问题：
1）临床应用，存在输液安全性问题，塑料瓶装输液与玻璃瓶装输液一样，都属于开放式的输液方式，使用过程中仍需插入空气针，建立空气通路，才能使输液顺利滴入，空气中的微生物及微粒仍可通过空气针进入输液，对人体造成损害。
2）塑料瓶透明度不如玻璃瓶，不利于输液澄明度的检查。
3）塑料瓶的热稳定性劣于玻璃瓶，PP塑料瓶不耐低温，
遇冷易脆、开裂，PE塑料瓶不耐高温，灭菌时不能达到FDA所要求的121℃。
3、塑料软袋输液包装技术
为了解决瓶装输液临床应用的安全性问题，塑料软袋输液包装技术应运而生。采用这种包装技术的输液，可以实现全封闭式输液，临床使用时由于软袋的自收缩性，无需形成空气回路，利用外界大气压的挤压就可迫使药液滴出，避免了开放式输液方式的安全隐患，提高了输液的安全性。塑料软袋输液包装技术，根据软袋的材质分为PVC软袋包装技术和非PVC软袋包装技术。
3.1 PVC软袋输液包装技术
PVC软袋包装技术，与玻璃瓶、塑料瓶输液包装技术相比，具有以下优点：
1）采用PVC软袋包装，体积小、重量轻，比塑料瓶的质量还轻，节省了医院和厂商的存储空间，更有利于运输与携带，它克服了玻璃瓶装输液质量重，体积大，易破碎不便运输与携带，以及瓶类容器需要较多存储空间的缺点。
2）PVC软袋具有抗压、抗摔力强的特点，便于运输和紧急状况时空投用，这是软袋包装区别于瓶装输液的一个重要特征。
3）透明度较好，虽劣于玻璃瓶，但优于塑料瓶，不影响澄明度检查，可克服塑料瓶装输液澄明度差的缺点。
4）实现了全封闭式输液方式，临床使用，克服了瓶装输液的二次污染问题，提高了输液的安全性。
5）工艺简单、效率高、成本低。PVC袋装输液的制袋、灌装、封口工序是在10000级控制环境下（灌装和封口在局部100级层流保护下进行）在制袋、灌装、封口一体机上完成，制袋后无需清洗直接灌装，与玻璃瓶包装技术相比，省却了复杂的胶塞、涤纶膜、玻璃瓶清洗工序。生产工艺大大缩短，生产效率得以提升。与此同时，节省了大量的洗涤用水及生产厂房用地面积（玻璃瓶装输液生产中玻瓶存放、清洗车间、胶塞存放、清洗车间等），并且PVC材料价格低，输液的生产成本得以降低。
虽然PVC软袋输液包装技术存在上述诸多优点，但仍存在致命的弱点，限制了PVC软袋包装技术的推广：
1）PVC软袋对水、湿汽、空气的阻隔性较差，易被水、湿汽及空气渗透，不利于药液的长期储存。
2）PVC软袋对某些药物如：油溶性维生素、胰岛素、硝酸异山梨酯、氯丙嗪等，存在一定的吸附性，降低药物的疗效。
3）PVC软袋溶出物较多，2～5μm的不溶性微粒数比其他包装容器多，可能引起血管栓塞、静脉炎症、过敏反应。
4）对人体健康及环境存在潜在危害，PVC软袋生产过程中添加的增塑剂邻苯二甲酸酯（DHEP），虽然能使PVC软包装变得柔软而且富有弹性。但经研究发现这种物质是一种致癌物，它可能溶出于输液中，对患者健康造成损伤。PVC输液软袋作为一次性使用产品，用后处置焚烧时产生有害气体二恶英污染大气，对环境产生巨大的危害。鉴于此国家药检局已明确表示停止审批新的PVC软袋包装输液生产厂家。
3.2 非PVC软袋输液包装技术
以上3种输液包装技术虽然各有优点，但又都存在一定的缺点，那么是否存在一种新型的输液包装技术，兼具这3种包装技术的优点，而又无其缺陷呢?这就是90年代欧美发达国家开发出来的非PVC软袋包装技术。在日本，目前非PVC软袋包装输液已占整个输液市场的60%。
非PVC软袋包装技术经历了2个发展阶段，一是上世纪80年代到90年代的聚烯烃复合膜包装技术，软袋由不同的膜材加工融合而成，一般为3～5层。聚烯烃复合膜重量轻、透明度高、对水、湿气、空气的阻隔性好、耐热、化学稳定性及药物相容性好，是一种比较理想的包装材料，但是由于在制备复合膜的过程中，在各层膜之间使用了粘合剂，不利于膜材的稳定，同时对药液的稳定性存在潜在影响，因此该技术在输液生产的应用受到了一定程度的影响；二是近几年在对该项技术进行改进的聚烯烃多层共挤膜包装技术，该技术在制软袋过程中采用多层聚烯烃材料同时熔融交联挤出，无需加入粘合剂，消除了粘合剂对膜材、药液的稳定性的不良影响。
目前较为流行的聚烯烃多层共挤膜一般为三层结构。常用的聚烯烃多层共挤膜有2类，一类是内层、中层采用聚丙烯与不同比例的弹性材料混合，无毒、惰性且具有良好的热封性，外层为机械强度较高的聚丙烯或聚酯材料；第二类是内层采用聚丙烯与苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯（SEBS）共聚物的混合材料，中层采用SEBS，外层采用聚丙烯材料。
聚烯烃多层共挤膜软袋，制袋过程不使用粘合剂、增塑剂，并且膜材无溶出、不掉屑，为输液软袋的安全使用提供了保障，膜材易于热封、弹性好抗冲击，温度耐受范围广，既耐高温可在121℃下灭菌，又抗低温（-40℃）；透明度高，利于澄明度检查；化学惰性、药物相容性好适宜包装各种输液；不含氯化物后处理对环境无害；生产工艺简单、自动化程度高；临床输液时软袋可完全自收缩，实现全封闭式输液，避免了输液时的二次污染，输液安全性高。目前唯一不足的就是膜材价格较高，并且专用的制袋、灌封设备多为进口，价格高昂，因此其生产成本高于其他包装技术。但可喜的是，近来国内湖南千山公司已开发出达到国际水平的同类设备，价格为进口的1/3，随着国内对该项技术的不断消化吸收，生产成本还将不断下降。

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